“Combinación terapéutica exitosa para el tratamiento del cáncer de mama”

Investigación de la Dra. Nadia Judith Jacobo Herrera del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Investigación ganadora del Primer Lugar del Premio CANIFARMA 2016, en la categoría de Investigación Básica.

Nadia Jacobo es Doctora en Ciencias Naturales por la Escuela de Farmacia de la Universidad de Londres, y Bióloga por la Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Autónoma de México.

A lo largo de su carrera se ha dedicado a explorar alternativas terapéuticas con fármacos de origen natural y sintético, que participan en diferentes blancos del metabolismo de las células tumorales, principalmente en el metabolismo energético e inhibición de la glicólisis y metástasis, para reducir la masa tumoral.

Actualmente la Doctora Jacobo realiza una investigación para el cáncer de glándula mamaria, que es la primera causa de muerte para la población femenina por enfermedades oncológicas, y el cáncer de colon que tiene una alta incidencia en hombre y mujeres.

CódigoF. ¿En qué consiste su investigación?
El cáncer de mama tiene varios subtipos, uno de ellos es el denominado triple negativo, es decir que carece los receptores hormonales para progesterona y estrógenos y para HER2. Este subtipo es más agresivo e invasivo, y debido a sus características las terapias hormonales no se pueden aplicar, contrario al cáncer de mama hormono-dependiente. Las posibilidades terapéuticas se reducen y desafortunadamente en la actualidad, todavía no encontramos una terapia dirigida a este tipo de cáncer.

Por lo tanto, nuestra investigación busca especificidad con respecto al metabolismo de la célula tumoral, no tanto si depende o no de hormonas; sino dirigirnos hacia las características específicas de la célula tumoral, en donde nosotros podemos intervenir como blanco terapéutico.

En especial nos enfocamos en tres blancos terapéuticos característicos de la célula tumoral. La primera de ellas es intervenir en el alto consumo de glucosa.

El segundo blanco que utilizamos es la proteína de mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Ésta proteína sintetiza lípidos, proteínas, carbohidratos y ribosomas, que son de gran importancia para mantener la proliferación celular, si inhibimos esta vía, lo que conseguimos es detener la proliferación celular. El tercer blanco es la inhibición de los ácidos nucleicos, síntesis de DNA y RNA para que no haya una duplicación de material genético y eso se logra con el fármaco doxorrubicina, que es primera línea de quimioterapia para muchos tipos de cáncer, aunque tiene efectos colaterales sumamente tóxicos como la cardiotoxicidad principalmente.

Otro de los objetivos de atacar directamente a blancos de la célula tumoral, es el reducir la toxicidad, que es una grave consecuencia de la quimioterapia. Muchas veces los pacientes tienen complicaciones derivadas de la quimioterapia porque se ataca a todas las células, no solo a las tumorales que es justo lo que estamos buscamos, vías alternativas que ataquen únicamente a las células tumorales.

Así que seleccionamos tres fármacos, uno para cada vía, el primero es la “metformina” que es para vía de mTOR; la “doxorrubicina” que es la síntesis de ácidos nucleico y el tercero es el “oxamato de sodio” que es para la inhibición de la glicolisis aerobia. En los tres casos lo que buscamos es el medicamento más específico, para reducir toxicidad.

El resultado fue la inducción de muerte celular por apoptosis, es decir, que la célula reconozca que tiene que morir. La apoptosis es la muerte natural de una célula, todos experimentamos apoptosis, pues las células tienen un ciclo de vida y la apoptosis es la parte final en la que mueren.

CódigoF. ¿Estos medicamentos ya están en el mercado?
Es correcto. La metformina es un medicamento común y bastante inocuo, la dosis máxima tolerada por un paciente con diabetes es de hasta tres gramos de metformina al día sin un solo problema. Eso es justamente lo que buscamos, fármacos que ya existiesen y que pudieran utilizarse para inhibir los tres blancos específicos; de esa forma nos ahorramos un paso, pues no estamos sintetizando absolutamente nada.

CódigoF. ¿Cuántos años lleva en esta investigación?
Aproximadamente, cinco años; todo inició con la tesis de maestría de la maestra Verónica García.

CódigoF. Actualmente, ¿en qué fase de la investigación se encuentran?
Estamos investigando cómo la combinación farmacológica induce autofagia en la célula tumoral y cómo la lleva a muerte celular por este mecanismo.

Además, nos gustaría llevarlo a la fase clínica con la ayuda de médicos oncólogos y con pacientes que deseen probar un tratamiento experimental. Para que esto sea posible, es necesario mostrar evidencias a los médicos oncólogos, hay que trabajar muchísimo sobre las bases moleculares, para demostrar que realmente estamos atacando a la célula tumoral.

CódigoF. ¿Cómo probaron esta investigación?
Primero hicimos pruebas in vitro para establecer dosis de los medicamentos, análisis de citotoxicidad de los fármacos de manera individual y después todas sus combinaciones para establecer las dosis in vitro. Así, encontramos que la metformina, oxamato de sodio y la doxorrubicina funcionaban bien, primero pensamos que solo serían la metformina y el oxamato de sodio, no creímos que con la doxorrubicina tendríamos el mejor efecto. Necesitábamos un control positivo, un fármaco de referencia y ese fue doxorrubicina, al momento de juntarlos todos dijimos: “el mejor efecto es con los tres fármacos.”

Evaluamos estos tres fármacos en un modelo de xenotransplante de células tumorales de mama triple negativos en ratones desnudos, y un modelo ortotópico de carcinogénesis de colon en ratones Balb/c a través de un mecanismo de inflamación crónica y uso de un agente mutagénico.

Los resultados in vivo mostraron que la combinación de los tres fármacos reduce radicalmente la masa tumoral del modelo.

Es realmente alentador cuando lo ves en un modelo vivo completo y observas la reducción de masa tumoral, y que no hay recurrencia de enfermedad; el animal se recuperó y murió por vejez sin evidentes signos de toxicidad.

CódigoF. En la investigación también se señala que esta terapia puede funcionar para el tratamiento de cáncer de colón, pero ¿cuál fue el primer modelo que investigaron?
Primero hicimos el modelo de mama in vitro en monocapa en una incubadora bajo condiciones controladas, etc. Aplicamos diferentes dosis de los tres fármacos y encontramos que inducían muerte celular por apoptosis, autofagia y que eran muy buenos inhibidores de lactato deshidrogenasa.

Con la apoptosis queríamos recuperar el tipo de muerte celular natural, hoy se sabe que cuando la autofagia es sostenida lleva a la muerte celular por apoptosis. Para nosotros fue muy importante porque recuperamos dos elementos naturales de la célula: apoptosis y autofagia. El tercero, fue que observamos inhibición de la enzima lactato de deshidrogenasa, sobre-expresada solamente en células tumorales y que se encarga de la conversión de piruvato a lactato, probamos con células de cáncer de mama triple negativo e hicimos los xenotrasplantes en ratones desnudos. El ratón desnudo es un modelo para estudios de cáncer muy valioso, los animales se encuentran inmunosuprimidos lo que permite que sean inoculados con células humanas tumorales y no haya rechazo; y aunque es un sistema que no asemeja a la realidad absoluta, es bastante utilizado y cercano,  además es necesario hacer pruebas en un sistema mucho grande que células para ver como interactúa con todo el organismo, así que inoculamos las células de cáncer de mama, esperamos a que creciera el tumor y una vez que el tumor fue establecido, empezamos los tratamientos.

Con el tumor establecido y vascularizado en un sistema biológico, probamos nuevamente los fármacos de manera individual y en todas sus combinaciones. A partir de la posibilidad de trabajar con la Facultad de Medicina de la UNAM, pudimos trabajar con un equipo de micro PET (tomografía por emisión de positrones) éste equipo se utiliza hoy en día para ver actividad metabólica en el organismo y es un método de diagnóstico para ver cómo está el tumor y el “micro” para investigación de especies chiquitas, para investigaciones, entonces es un aparato pequeño, ideal para ratones.

Posteriormente llevamos la misma combinación farmacológica al modelo de carcinogénesis de colon con los mismos resultados. A diferencia del cáncer de mama, el cáncer de colon es por inducción con los agentes azoximetano y DSS.

CódigoF. ¿Si se reduce el número de tumores y se detiene la inflamación existe un mejor pronóstico de vida?
Exactamente, el pronóstico y calidad de vida del paciente podría mejorar muchísimo. En el caso del cáncer de colon tuvimos que sacrificar a los animales, aunque los tumores no desaparecieron por completo, observamos un mejor comportamiento en los ratones, ya no hubo heces con sangre y su calidad de vida mejoró notoriamente con el tratamiento.

CódigoF. Hasta ahora han probado en dos tipos de cánceres, pero ¿esta investigación podría servir para otros tipos?
De acuerdo a los resultados en los dos modelos in vivo, mostramos que la combinación farmacológica que proponemos muy probablemente sí pueda ser utilizada en otros tipos de cáncer.

CódigoF. Doctora esta terapia además de todos los beneficios que nos ha mencionado, ¿sería menos costosa que una con quimio?
La metformina es muy económica, la doxorrubicina también lo es; realmente son fármacos muy baratos, el único que podría ser mas caro es el oxomato de sodio porque ya esta descontinuado en el mercado, que era un antiparasitario.

CódigoF. ¿Considera que existe una oportunidad de colaboración con la industria farmacéutica?
Sí claro; nosotros hemos encontrado una formulación de fármacos conocidos, que reduce toxicidad, ataca realmente la célula tumoral y está demostrado para 2 tipos de cáncer diferentes, en dos modelos in vivo y uno en células de cáncer humano en experimentos in vitro.

CódigoF. ¿En dónde podemos encontrar más información sobre su trabajo de investigación?

Este trabajo de cáncer de mama y el de colon, fueron publicados en el Journal of Cancer” con el título: “Targeting Metabolig Remodeling in Triple Negative Breat Cancer in a Murine Model”, Figueroa González, et al., 2016 y Targeting Metabolic Remodeling in Triple Negative Breat Cancer in a Murine Model. Journal of Cancer, García Castillo, et al., 2017.

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