Desarrollo de candidatos a vacuna viva atenuadas contra la tuberculosis: logros en Europa y una oportunidad para México.

La tuberculosis sigue causando estragos a nivel mundial, con cerca de 10 millones de casos nuevos cada año, sumados a la lamentable pérdida de alrededor de un millón y medio de vidas anualmente. Han pasado cerca de 100 años desde que el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) se empezó a aplicar como método preventivo para la tuberculosis. Sin embargo, la evidencia de que esta vacuna no previene la tuberculosis pulmonar en adolescentes y adultos, la forma responsable de que la infección se siga extendiendo, ha llevado a la búsqueda de nuevas vacunas que puedan complementar o reemplazar a BCG.

Las vacunas vivas atenuadas han sido una de las opciones exploradas en la búsqueda de candidatos efectivos contra la tuberculosis, principalmente porque comparten gran cantidad de blancos del sistema inmune con la bacteria que causa la enfermedad, M. tuberculosis. Gracias a avances en la ingeniería genética, el desarrollo de vacunas vivas atenuadas que tienen mejores características que BCG ha podido avanzar considerablemente. La Organización Mundial de la Salud reporta que al momento dos de los candidatos más avanzados en pruebas clínicas han sido desarrollados como vacunas vivas atenuadas: MTBVAC y VPM1002. Estos candidatos a vacuna han seguido un desarrollo preclínico y clínico que da esperanza para encontrar una vacuna más efectiva que BCG para prevenir la tuberculosis en adultos y adolescentes y durante su desarrollo se han encontrado logros importantes pero también nuevos retos.

Una de las limitaciones de BCG detectadas por el grupo de Alemania que desarrolló la vacuna VPM1002, fue que existe una limitada presentación de antígenos tras la vacunación. Para mejorar la presentación de los antígenos que permite desarrollar la inmunidad, se reemplazó un gen de ureasa por listeriosina O de Lysteria monocitogenes  (Grode et al., 2005). Esta modificación le permite a la cepa VPM1002 producir una presentación anticipada de antígenos y de DNA bacteriano que resultan en una mejor inmunidad contra tuberculosis (Saiga et al., 2015). Las pruebas preclínicas realizadas en conejos, cobayos, ratones y primates han mostrado que VPM1002 es incluso más segura que BCG, debido a que animales infectados con esta vacuna tienen una sobrevivencia mayor que animales infectados con BCG (Grode et al., 2005). De manera interesante, VPM1002 redujó tanto la carga bacilar en ratones con tuberculosis progresiva (ratones primero vacunados y después infectados con M. tuberculosis) como en ratones con tuberculosis llamada subclínica (ratones infectados con una baja carga de M. tuberculosis, después tratados con fármacos para reducir la carga bacilar y después vacunados)(Gengenbacher, Kaiser, Schuerer, Lazar, & Kaufmann, 2016). Este es un logro importante debido a que más de la tercera parte de la población mundial se encuentra ya infectada con M. tuberculosis y se requiere una vacuna que reduzca el riesgo de que los pacientes presenten una infección activa.

A la fecha VPM1002 cuenta con estudios de seguridad (Fase Ia y Ib) en pacientes de Alemania y Sudáfrica en los que ha mostrado buena tolerabilidad tanto en adultos como en recién nacidos (Grode et al., 2013). Además, ha pasado exitosamente por la fase II del ensayo clínico, en las que se ha mostrado su inmunogenicidad y eficacia en pacientes recién nacidos expuestos a HIV no infectados, con y sin previa vacunación con BCG. Los resultados de esta fase han mostrando que esta vacuna es bien tolerada, segura y que tiene una mayor inmunogenicidad que BCG hasta 6 meses después de la vacunación (Loxton et al., 2017; Mazzola et al., 2011). Actualmente, los estudios con VPM1002 buscan voluntarios para ensayo fase II/III en el que se determinará si puede reducir la recurrencia de la tuberculosis en pacientes tratados después de un año de completar el tratamiento (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03152903), y se tiene programado un ensayo clínico fase III en el que se reclutarán pacientes recién nacidos para evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351685).

Por su parte, MTVBAC, desarrollado en España, es otro candidato a vacuna viva atenuada que ha mostrado mejoras respecto a BCG. A diferencia de VPM1002, MTVBAC fue desarrollada a partir de la cepa clínica, virulenta de M. tuberculosis Mt103. A esta cepa le fueron eliminados dos genes responsables de codificar factores de virulencia (phoP y fadD26), lo que hace que esta cepa se encuentre atenuada (Marinova, Gonzalo-Asensio, Aguilo, & Martin, 2017). En su evaluación preclínica, MTVBAC ha sido probada extensivamente en ratones, cobayos y macacos Rhesus, en los que ha mostrado reducir el daño pulmonar asociado a la tuberculosis, y reducir de forma efectiva la carga bacilar en animales vacunados y después infectados (Aguilo et al., 2016; Clark et al., 2017; Martin et al., 2006; Verreck et al., 2009; White et al., 2021).

MTVBAC fue el primer candidato a vacuna viva atenuada contra tuberculosis que pasó a ensayos clínicos. A la fecha, ha pasado exitosamente por ensayos clínicos de fase Ia, donde se comprobó que su administración no induce efectos adversos serios en pacientes adultos, y en el que mostró ser al menos tan inmunogénica como BCG (Spertini et al., 2015). Un estudio de fase Ib realizado en pacientes adultos y en recién nacidos mostró que la administración de MTVBAC es bien tolerada y tiene una inmunogenicidad detectable hasta 360 días después de la vacunación (Tameris et al., 2019). Actualmente, se está realizando el reclutamiento de pacientes para un ensayo clínico de fase 1b/2a en el que se realizará una evaluación del efecto de diferentes dosis en pacientes adultos con y sin tuberculosis latente (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02933281), y en recién nacidos (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536117).

Sin duda, el diseño de VPM1002 y MTBVAC ha planteado logros importantes en la carrera por encontrar una nueva vacuna contra la tuberculosis. Sin embargo, existen retos importantes por resolver todavía. Uno de los principales es la prevención efectiva de las formas crónicas de la tuberculosis. A la fecha, ninguno de estos candidatos ha probado a cabalidad su eficacia en modelos de infección crónica. En este sentido, el candidato a vacuna BCGDBCG1419c, desarrollado en México por nuestro grupo de trabajo, ha mostrado ser eficaz principalmente contra las formas crónicas de la tuberculosis. Este candidato a vacuna fue desarrollado con el objetivo de generar una bacteria recombinante que imitara las condiciones de crecimiento de M. tuberculosis en forma de biopelículas, asociadas con infecciones crónicas producidas por múltiples patógenos (Flores-Valdez et al., 2015). A la fecha, esta candidata a vacuna ha sido probada en ratones y cobayos, mostrando reducir el daño pulmonar asociado tanto a la tuberculosis progresiva como a la reactivación de la tuberculosis latente. En uno de los resultados más recientes,  BCGDBCG1419c mostró mayor eficacia que la BCG actual en reducir el daño pulmonar de la tuberculosis crónica en ratones diabéticos (https://www.nature.com/articles/s41541-020-0169-6),  que tienen una alta susceptibilidad a la tuberculosis. Actualmente, se ha desarrollado una cepa BCGDBCG1419c de segunda generación, que carece de genes de resistencia a antibióticos y cumple con las características deseables para ingresar a ensayos clínicos.

Cabe resaltar que otro reto importante en el desarrollo de vacunas contra cualquier enfermedad, incluyendo por supuesto a la tuberculosis es el costo de los estudios preclínicos y clínicos. En el caso de BCGDBCG1419c, el establecimiento de los métodos de producción a gran escala y los recursos para llevar a cabo estudios en primates no humanos serán necesarios para llevar a esta cepa a los ensayos clínicos, donde de manera similar a como lo han realizado los creadores de VPM1002 y MTVBAC, la inversión de compañías públicas y privadas será crucial. El desabastecimiento que ha ocurrido de la BCG actual, a nivel mundial, sumado a la creciente relevancia de aprovechar la infraestructura y capacidades nacionales, presenta sin lugar a dudas una oportunidad sobresaliente para pensar en la producción de esta vacuna, o su variante BCGDBCG1419c, en México, para así mismo, continuar su evaluación clínica y, porqué no pensarlo así, convertirse en una prueba exitosa de que la investigación y desarrollo en alianza entre centros de investigación, sector farmacéutico nacional y sector público federal y estatal, rinden beneficios para la sociedad en su conjunto.